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科学家解密导致大脑信号传导中断的分子机制

发布时间:2019-06-16 18:20 来源:未知 编辑:admin

  马普研究所的科学家已经发现了一种遗传缺陷分子机制的细节,这种缺陷将使得大脑信号传导中断并导致自闭症。

  利用动物模型,来自德国哥廷根的脑科学研究者探讨了一些基因突变的影响,该类基因的突变将导致人类自闭症,它们携带了neuroligin家族蛋白的构建指令。这项研究发表在今年9月21日出版的《神经科学杂志》上。研究显示neuroligin能够确保神经细胞间的信号传递使其发挥功能。在遗传改造后的小鼠大脑中没有neroligin,神经细胞的接触点——突触发育则不成熟。研究者猜测自闭症患者也存在这样类似的功能障碍。

  自闭症是最常见的精神疾病。大约0.5%的幼童会患有自闭症谱中的一种综合征。这种发育失调疾病的主要症状是语言能力发育迟缓甚至完全丧失语言能力,此外包括紊乱的社会行为以及会经常会重复某一行为举止。在许多患者中常伴有智力残疾。有些自闭症个体在某一特定领域会表现出极高的智力或突出的技巧,可以称之为天才,比如在电影《雨人》的主角所表现的那样,但这种情况非常罕见。

  直到上个世纪中叶,在一部分母亲身上发现她们感情表现特别冷淡,这正是由于自闭症的缘故。然而“冰箱母亲”理论已经被驳倒。在1990年代被广泛接受的一种看法是麻疹,腮腺炎和风疹疫苗可能会导致幼童患上自闭症,但这一点也没有科学根据。如今现在已经明了遗传因素是导致这种疾病的症结所在。关于双胞胎的研究尤其令人信服的展示了这一事实——如果双胞胎中的一个是自闭症患者,那另一个患上同样疾病的可能性介于80%-95%。

  2003年,法国遗传学家Thomas Bourgeron展示了一个家族调查的结果,这个家族有数名患有自闭症的儿童,他们体内NLGN3和NLGN4X这两个基因发生了突变,这导致了整个基因功能的丧失,这些基因功能的丧失还触发了携带有同样突变基因的父母患上了自闭症。Bourgeron的工作在世界各国的神经科学研究机构中引发了轩然大波,因为NLGN基因并不是一个未知基因,它们编码两个蛋白名为neuroligin-3和neuroligin-4,这两个蛋白被认为在神经细胞节点的结构中发挥了重要作用。

  神经细胞在特异的节点(突触)处互相通信。当刺激发生时,一个负责传递信号的神经细胞发送神经递质。这些信号分子到达接受信号的细胞处,影响它的活动状态——为信号接受细胞的突触处“安装天线”(与化学信号分子相结合的受体)。科学家推测如果神经细胞没有neuroligin蛋白,这一过程可能就会被中断。

  Bourgeron公布他发现时,德国哥廷根马普研究所的脑科学研究者Nils Brose和Frederique Varoqueaux与附近一所大学附属医院的同事Weiqi Zhang以及美国遗传学家Thomas Südhof共同合作研究neuroligin已经十年时间了,然而他们只是在小鼠中进行研究,而不是在人身上。“我们已经构建了突变小鼠,就功能而言,这种小鼠携带着和自闭症患者同样的基因突变。我们这种小鼠也缺失neuroligin-3或neuroligin-4,”Brose说道。研究者们现在拥有第一只针对自闭症的遗传改造小鼠。

  在《Neuron》杂志的一期特刊上Brose, Varoqueaux和Zhang发表了他们的研究,研究表明这个动物模型表现出了神经细胞间信号传导障碍。Brose和他的同事Varoqueaux一起,构建了一株小鼠系,这株小鼠不仅缺失neuroligin-1或neuroligin-2(这两种基因都与自闭症相关),而且还同时缺失了这种蛋白已知的四种变体。因此缺失的后果相应的比自闭症病人更为剧烈,这些病人通常只有一个neuroligin基因突变。由于不含任何一种neuroligin,神经系统的功能完全崩溃了,突变小鼠在出生后不久就迅速死亡。然而它们的神经细胞仍可从细节上进行研究。根据Brose的说法,“它们传递了重要的发现,不仅对于通常意义上脑科学来说是这样,而且对于自闭症的可能原因研究也是这样。我们的研究展现了neuroligin负责调控突触的成熟。它们确保了在信号接收细胞的突触膜上有足够的受体分子。”

  是什么使得起初一个纯粹的基础研究项目转而和医学直接发生了联系。“我们在neuroligin突变体中观察到的功能失调现象比自闭症患者大脑中发生得更加剧烈,”Brose说道,“我相信自闭症是一种突触相关的疾病——突触病”。哥廷根马普研究所的研究者们现在想要进行一项突变小鼠行为生物学的分析。这些突变小鼠并不是缺失所有的neuroligin,而是仅缺失neuroligin-3或neuroligin-4,这一点与neuroligin突变的自闭症患者身上发生的一样。相关的突变小鼠在实验室构建完成已经很长时间了,“但是我们仅在数月之前才开始和专家一起分析它们的行为,”Brose说。第一批结果看起来就很有前景——neuroligin-4突变小鼠明显存在紊乱的社会及焦虑行为。“如果在突变小鼠中我们能测量出翔实的自闭症相关的行为改变,那么最终跨往动物模型中的实验性诊断和治疗这一步将是可能的。”

  从遗传学家的视角来看,哥廷根的科学家已经有了针对自闭症最好的动物模型。然而,目前还存在一个局限性:几乎没有例外,仅有少量的自闭症病理是由neuroligin突变引起的,现在还没人知道其他大多数的自闭症患者是由哪一种遗传缺陷引起的。(

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